Salute

Microbioma e intestino, il secondo cervello

Microbioma e intestino, il secondo cervello

Aumentano rapidamente studi scientifici e conoscenze su microbioma intestinale e secondo cervello (intestino). Ed è già comprovata la loro cruciale influenza su molti aspetti di salute. Lo stato della ricerca, a seguire.

Il secondo cervello è il sistema nervoso enterico. Una fitta rete di neuroni (un centinaio di milioni, nelle pareti interne del tratto intestinale) che è strettamente collegata al sistema nervoso autonomo e funziona tuttavia in modo indipendente. Il microbioma trasmette informazioni al secondo cervello (intestino), che interagisce con il primo cervello (sistema nervoso centrale). I due cervelli comunicano infatti in modo interattivo, lungo un asse bidirezionale (gut-brain axis).

Microbioma, secondo cervello e salute. Dalla gravidanza a seguire 

La comunità microbica presente nel tratto intestinale – come la ricerca scientifica ha ampiamente dimostrato – gioca un ruolo fondamentale nel modulare le risposte metaboliche e il sistema immunitario.

Il microbiota intestinale e i metaboliti batterici sono stati associati alla regolazione della pressione sanguigna, malattie renali croniche e patologie cardiovascolari. Modifiche nella composizione microbica dell’intestino sono stati correlate anche a patologie cognitive legate all’invecchiamento, ad alterazioni dello stato immunitario e di conseguenza a malattie infiammatorie intestinali, allergia e asma.

Numerosi studi hanno anche confermato il ruolo importante che il microbiota intestinale gioca nell’omeostasi energetica. Vale a dire, perciò, nella modulazione del peso corporeo (perdita o aumento) e i disturbi associati a obesità e sovrappeso.

Il microbiota materno può a sua volta esercitare un effetto indiretto sul feto. Mediante fattori, come le risposte immunitarie materne o metaboliti microbici, che possono attraversare la placenta. O ancora, più indirettamente, tramite fattori che possono mediare la programmazione epigenetica nel feto come la dieta, lo stress, l’esposizione a fattori neuroendocrini che colpiscono anche il microbiota materno.

Il parto e la nascita rappresentano la prima grande esposizione al microbiota ed è questo il meccanismo primordiale attraverso il quale, nei mammiferi, il microbiota viene trasferito tra le generazioni. Abbiamo ereditato il microbiota primordiale dalla nostra madre e dalla nonna, lungo la linea matriarcale che si estende ai precedenti antenati con trasmissione verticale microbica.

Microbioma e salute, trasmissione atavica e interferenze evolutive

L’ambiente intestinale umano è tuttavia cambiato radicalmente durante l’evoluzione umana e dell’ambiente, laddove i cambiamenti dietetici e le carestie hanno costituito le principali pressioni selettive. L’industrializzazione e l’urbanizzazione hanno altresì alterato radicalmente lo stile di vita. I cambiamenti sono complessi, incluso la densità umana, il piano urbano, le case, l’architettura domestica, la ventilazione, la dieta, l’abbigliamento, l’esercizio fisico, i prodotti per la cura personale e i medicinali.

Le pressioni selettive che modellano le caratteristiche del microbioma nei Paesi ad alto reddito includono l’esposizione agli antibiotici, il periodo pre e post-natale, il dentifricio, il sapone e forse anche il consumo di acqua con cloro. L’urbanizzazione è associata a maggiori rischi di malattie immunitarie e metaboliche, tra cui l’obesità, il diabete, le patologiche intestinali, l’asma, i disturbi comportamentali e a questo è connessa una ridotta diversità del microbiota intestinale.

Nella prima infanzia le funzioni del microbiota sono probabilmente fondamentali per la comprensione dell’eziologia delle malattie immunitarie croniche urbane. Il rischio di obesità, ad esempio, è stato associato epidemiologicamente al parto cesareo e alla precoce esposizione agli antibiotici. L’uso gestazionale di antibiotici influisce del resto sulla colonizzazione del microbiota nei bambini. Così come il ‘latte di crescita’ in formula altera il microbiota dei bimbi, rispetto a quelli allattati al seno.

Ricerche sulle funzioni prebiotiche e probiotiche umane del latte materno potrebbero condurre alla progettazione di formule sintetiche che rispettino la biologia evolutiva del bambino e contribuiscano alla salute dell’intestino infantile. Anche se serviranno anni per produrre un latte umano ‘sintetico’, biologicamente appropriato, che possa includere ormoni, cellule, anticorpi  e molecole come i glicani, carboidrati complessi, e gli HMO (human milk oligosaccharides), che risentono dei livelli circadiani.

Microbioma, il ruolo della dieta. Approfondimento scientifico 

La dieta è il fattore esterno più importante nel modulare il microbiota intestinale e la capacità della dieta di alterare l’ecologia microbica è stata riconosciuta già un secolo fa. Alterazioni transitorie del microbioma indotte dalla dieta si verificano indipendentemente dal peso corporeo e dall’adiposità e sono rilevabili nell’uomo già dopo 24-48 ore dopo la manipolazione dietetica.

Ciascuno dei maggiori macronutrienti e numerosi micronutrienti ha dimostrato di modificare il microbioma intestinale. Tra i macronutrienti, i carboidrati (CHO) sono quelli meglio caratterizzati. In particolare quelli semplici come il saccarosio, sia da solo che come parte di una dieta ad alto contenuto di grassi, causano un rapido rimodellamento del microbiota (in animali da esperimento) e conseguenti disfunzioni metaboliche.

I carboidrati complessi, di contro, sono formati da numerose molecole di monosaccaridi legati fra loro. Tra essi vi sono molti monosaccaridi indigeribili per l’uomo, le c.d. fibre, che rappresentano una fonte di energia primaria dei batteri intestinali dotati di enzimi in grado di degradarli.

Le fibre che possono venire metabolizzate dai microbi intestinali sono definite MAC, ‘carboidrati accessibili ai microbioti’ (altre fibre, come la cellulosa, sono invece inutilizzabili). Il MAC più noto è l’inulina, fibra solubile presente in natura in molta verdura e frutta (soprattutto nei bulbi come le cipolle, nel topinambur e nei tuberi). Altri MAC si trovano nei legumi, nelle brassicacee (cavolo, cavolfiore, rapa, ravanello, rucola, senape, colza) e nelle betoniche (piante erbacee perenni da pascolo).

Le diete ad alto contenuto di MAC alterano la composizione del microbiota dell’uomo in poche settimane, mentre una dieta a basso contenuto di MAC diminuisce la diversità microbica.

I prebiotici – nome con cui in origine si descriveva una classe di oligosaccaridi che aumentavano selettivamente la crescita di Bifidobacterium e Lactobacillus – sono un sottogruppo specifico dei MAC. Questi prebiotici ‘canonici’ sono polisaccaridi (frutto- e galacto-oligosaccaridi) a diversa lunghezza, che modificano la composizione del microbiota intestinale.

Gli acidi grassi a catena corta (SCFA) – i principali prodotti finali della fermentazione batterica, che rappresentano un fantastico esempio di mutualismo tra umani e i loro simbionti batterici – a loro volta si formano dai MAC. Gli SCFA, tramite recettori intestinali, inviano ‘segnali’ al sistema nervoso centrale. Con lo scopo di modulare l’omeostasi energetica (vale a dire il metabolismo fisiologico corretto dei carboidrati e dei lipidi) e sopprimere i segnali infiammatori.

I due SCFA più importanti, il butirrato e il propionato, potrebbero addirittura influenzare epigeneticamente l’espressione genica dell’ospite. Lo stato di equilibrio energetico di un individuo è dunque ‘controllato’ dai segnali mediati dagli SCFA, che sono prodotti dai batteri intestinali.

Il concetto di prebiotico è stato ampliato, in tempi recenti, grazie ai progressi tecnologici che consentono l’analisi delle risposte microbiche ai componenti della dieta. La lista di candidati prebiotici va quindi ora a comprendere, ad esempio, molecole di polisaccaridi non presenti nella dieta, acidi grassi polinsaturi come l’acido linoleico, fitocomposti e composti fenolici.

I polifenoli possono modulare il microbiota intestinale in un processo chiamato ‘effetto prebiotico’. L’effetto prebiotico dei polifenoli è stato studiato in saggi in-vitro, usando il microbiota umano, e in studi preclinici e clinici con diete ricche di polifenoli.

l polifenoli del tè verde e nero, studiati in-vitro su campioni di microbiota intestinale, hanno mostrato la capacità di aumentare significativamente l’abbondanza di Bifidobacterium e Lactobacillus, oltre a migliorare la produzione di SCFA.

Sono ricchi di polifenoli l’olio extravergine d’oliva e alcuni frutti, come gli agrumi e la melagrana.

Alti livelli di grassi nella dieta, viceversa, alterano negativamente la composizione del microbiota, soprattutto la popolazione batterica dell’intestino tenue che si è recentemente rivelata altamente sensibile al carico di grasso (e più in generale ai processi digestivi e all’assorbimento dei lipidi).

Gli acidi biliari primari, prodotti nel fegato dal colesterolo e secreti nell’intestino tenue per facilitare la solubilizzazione e l’assorbimento dei lipidi alimentari, sono infatti modificati dal microbiota mediante idrossilazione (inserendo cioè gruppi ossidrilici).

Gli acidi biliari modificati a livello intestinale agiscono come molecole di segnalazione (con modalità simili agli SCFA). Il microbiota intestinale – modificando la composizione degli acidi biliari – regola l’omeostasi energetica, il metabolismo del glucosio e l’immunità innata. Questa modalità di interazione microbiota/ospite potrebbe avere implicazioni non solo nella digestione dei lipidi e nel loro assorbimento, ma anche per lo sviluppo e la prevenzione di malattia metaboliche.

Le proteine a loro volta modulano la composizione microbica, in quanto gli aminoacidi forniscono carbonio e azoto essenziali ai microbi intestinali. Il contributo degli aminoacidi nella produzione totale di SCFA non è chiaro e anche altre molecole che si formano dal metabolismo degli aminoacidi (es. indoli, fenoli, ammoniaca e ammine) potrebbero influenzare la salute umana sia positivamente che negativamente.

Il triptofano – amminoacido che abbonda in latte e latticini, sesamo e girasole, arachidi, uova, avena – viene utilizzato dai batteri microbici intestinali per formare metaboliti come l’acido indolo-propionico, che si è dimostrato avere un ruolo nel mantenimento dell’omeostasi intestinale e di protezione dalla colite (indotta sperimentalmente in modelli animali). E l’indolo-3-acetato, che è stato recentemente dimostrato ridurre l’infiammazione negli epatociti e nei macrofagi.

La carnitina, amminoacido che abbonda nelle carni, viceversa conduce alla formazione di un metabolita ‘negativo’, l’ossido di trimetilamina  (TMAO). Alti livelli di TMAO sono predittivi di eventi cardiovascolari, oltre a essere implicati nello sviluppo di steatosi epatica.

Conclusioni e prospettive

La dieta mediterranea è senza dubbio ideale a favorire un microbiota sano e stabile. Una dieta ricca di fibre e carboidrati, con abbondanza e varietà di vegetali e frutta e un moderato apporto di proteine animali. In linea tra l’altro con il modello di ‘Healthy diets from sustainable food systems’ di recente proposto su Lancet da una commissione di esperti con competenze multi-disciplinari.

La caratterizzazione del ‘microbioma sano’ è tuttora estremamente complessa a causa delle ridondanze funzionali e dei profili tassonomici (la diversità degli organismi viventi), che possono portare a ecosistemi microbici con comportamenti simili. È dunque necessario portare avanti le ricerche, che devono altresì considerare stili di vita e contesti socio-ambientali.

La ‘scoperta’ del microbiota intestinale come regolatore chiave della fisiologia umana ha già generato del resto un enorme interesse nella comunità scientifica, come si può vedere dall’aumento esponenziale negli ultimi anni di pubblicazioni sull’argomento. Risvegliando al contempo l’interesse industriale verso il mercato dei prebiotici e probiotici, con ulteriore stimolo alla ricerca.

L’holobiont umano (‘the host plus of all its microbial symbionts, including transient and stable members’) viene progressivamente compreso e sempre meglio viene caratterizzato il suo rapporto con l’ospite e il suo stato di salute e/o malattia. Gli sforzi per standardizzare la preparazione dei campioni e i protocolli analitici, e l’aumentare dei progetti internazionali, permetteranno sempre di più di delucidare i punti ancora oscuri.

Alcuni progetti co-finanziati dall’Unione Europea – come MetaHIT, che ricerca una associazione tra geni espressi dal microbiota e lo stato di salute dell’ospite, come nel caso della IBD (Inflammatory Bowel Disease), o METAMAPPER, che investigherà il ruolo del microbiota nei processi infiammatori e nell’eziologia dell’obesità delle patologie cardiovascolari e neurodegenerative – offriranno ulteriori stimoli.

Paola Palestini e Dario Dongo

 

Bibliografia

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